CAR-T θεραπείες στη ρευματολογία, κύτταρα "δολοφόνοι" και "ψαράδες"

Υποσχόμενες CAR-T θεραπείες, που εφαρμόζονται ήδη στην κλινική πράξη κυρίως σε αιματολογικούς καρκίνους, μπορούν να βρουν αποτελεσματική εφαρμογή και στη ρευματολογία. Σε διάλεξή του στο 1o Διεθνές Συνέδριο Μυοσκελετικής Υγείας που διεξάγεται στα Ιωάννινα, και στην ενότητα «Ιατρική του μέλλοντος», ο αναπληρωτής καθηγητής Παθολογίας – Ρευματολογίας στο Τμήμα Ιατρικής του Πανεπιστημίου Πατρών, Δημήτρης Δαούσης, αναφέρθηκε στις μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη, με πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ασθενείς με σοβαρά αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα. Ο ίδιος αναφέρθηκε σε νέες προσεγγίσεις που μετατρέπουν τα CAR-T κύτταρα από «δολοφόνους» σε «ψαράδες», εξολοθρεύοντας συγκεκριμένους στόχους. Επεσήμανε πως οι εξελίξεις στο πεδίο των κυτταρικών θεραπειών είναι εκθετικές και προέβλεψε πως μέσα στα επόμενα χρόνια οι κυτταρικές θεραπείες θα εφαρμόζονται στην ρευματολογία

CAR-T θεραπείες: από την ογκολογία στη ρευματολογία

Οι κυτταρικές θεραπείες είναι σήμερα ιδιαίτερα αποτελεσματικές στις ρευστές κακοήθειες, όπως το λέμφωμα και οι λευχαιμίες. Τα Τ-λεμφοκύτταρα που λαμβάνονται από τον ίδιο ασθενή, στέλνονται στο εργαστήριο, όπου τροποποιούνται κατάλληλα και επιστρέφουν για να εγχυθούν στον άρρωστο ως «ζωντανό» φάρμακο, που εξολοθρεύει τα Β λεμφοκύτταρα - στόχους.

«Δόθηκαν σε πολλούς ασθενείς που ήταν τελείως απελπισμένοι, αλλιώς θα πέθαιναν, αλλά σώθηκαν και ζουν ακόμη χάρη σε αυτές τις θεραπείες», τόνισε ο κ.Δαούσης, προβλέποντας πως το ιδιαίτερα υψηλό κόστος -200.000 ως 300.000 δολάρια ανά θεραπεία σήμερα- αναμένεται να μειωθεί σημαντικά τα επόμενα χρόνια.

Στην ερώτηση αν αυτά ενδιαφέρουν και τη ρευματολογία, ο αναπληρωτής καθηγητής απάντησε θετικά. «Δεν είναι μόνο η ρευματοειδής αρθρίτιδα όπου το Β κύτταρο είναι σημαντικό και η Β κυτταρική εξάλειψη είναι εγκεκριμένη θεραπεία. Και άλλα νοσήματα, κάποια πιο σπάνια αλλά και πιο σοβαρά –λύκος, σκληρόδερμα, μυοσίτιδες- είναι επίσης σημαντικά», ανέφερε, προσθέτοντας πως τα εξελιγμένα CAR-T cells θα αποτελέσουν ένα ακόμη εργαλείο για πιο αποτελεσματική και πιθανότατα πιο μακροχρόνια κυτταρική εξάλειψη.

Έπειτα από επιτυχημένο proof of concept σε ποντίκια για τον ερυθηματώδη λύκο, οι ερευνητές μπήκαν στον πειρασμό να δοκιμάσουν κυτταρική θεραπεία σε άτομα με σοβαρές ρευματικές παθήσεις. Προηγήθηκε μελέτη περίπτωσης από τυχαία συνύπαρξη λεμφώματος και λύκου σε ασθενείς με πρώτη μια γυναίκα από την Κίνα, όπου ο λύκος μπήκε σε μακροχρόνια ύφεση μετά από θεραπεία με CAR-T για το λέμφωμα.

Τρία χρόνια χωρίς φάρμακα

Τα καλύτερα δεδομένα κλινικών δοκιμών σήμερα προέρχονται από την ομάδα του καθηγητή Georg Schett στο Πανεπιστήμιο του Erlangen στη Βαυαρία, με πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Η θεραπεία συμπεριέλαβε 15 ασθενείς με αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα, οι περισσότεροι με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και κάποιοι άλλοι με σκληρόδερμα και μυοσίτιδες. Οι ασθενείς με λύκο είδαν τη νόσο να μπαίνει σε πλήρη ύφεση μετά την θεραπεία με CAR-T, σταμάτησαν τη λήψη φαρμάκων και παραμένουν χωρίς φάρμακα τρία χρόνια μετά, χωρίς κάποιο σήμα υποτροπής. Όσον αφορά το ανοσολογικό τους σύστημα, φαίνεται σε κάποιο βαθμό ότι γίνεται ένα ανοσολογικό reset.

«Τα Β λεμφοκύτταρα που εξαφανίστηκαν και άρχισαν να ξαναβγαίνουν δυο-τρεις μήνες μετά, φαίνεται να έχουν έναν πιο φυσιολογικό φαινότυπο και η όλη διαδικασία ήταν διαχειρίσιμη, με ήπιες διάμεσες επιπλοκές. Κανένας δεν πέθανε, οι περισσότεροι δεν έκαναν βαριά ανοσοκαταστολή, υπήρχαν λοιμώξεις αλλά παρέμειναν σε ένα επίπεδο καθ’ όλα διαχειρίσιμο», επεσήμανε ο κ.Δαούσης.

Σε ό,τι αφορά το σκληρόδερμα, σε έξι ασθενείς που έχουν αναφερθεί, υπήρχε ένα σήμα αποτελεσματικότητας από το δέρμα, ενώ στους πνεύμονες υπήρξε κάποια βελτίωση απεικονιστικά, αλλά αυτή δεν αποτυπώθηκε στα σκληρά καταλυτικά σημεία, όπου οι καμπύλες παρέμειναν σταθερές. «Βέβαια σε ένα σοβαρό νόσημα τόσο αργόσυρτο όπως το σκληρόδερμα, ενδεχομένως θα μπορούσε να πει κάποιος ότι και αυτή η σταθερότητα είναι ένα θετικό αποτέλεσμα. Θα περιμένουμε περισσότερα δεδομένα», παρατήρησε.

Τα «κύτταρα ψαράδες» και το δόλωμα

Η συνεχώς εξελισσόμενη έρευνα στις κυτταρικές θεραπείες ανοίγει ακόμη πιο ενδιαφέροντες δρόμους, με παραλλαγές των CAR-Ts που ενδεχομένως να έχουν μεγαλύτερες εφαρμογές στα αυτοάνοσα νοσήματα, είπε ο αναπληρωτής καθηγητής, αναφερόμενος στα λεγόμενα «CAAR-Τ» κύτταρα.

«Εμείς στα αυτοάνοσα νοσήματα δεν θα θέλαμε να κάνουμε συλλήβδην Β κυτταρική εξάλειψη, να σκοτώσουμε τα πάντα. Αν μπορούσαμε, θα θέλαμε να εξαλείψουμε τους αυτοαντιδραστικούς κλώνους και τα άλλα Β λεμφοκύτταρα να τα αφήσουμε στην ησυχία τους», σημείωσε χαρακτηριστικά και αναφέρθηκε σε ένα διαφορετικό σκεπτικό στον σχεδιασμό των CAR-T κυττάρων: «Σκεφτείτε ότι το κλασικό CAR-T είναι ένα ‘κύτταρο εκτελεστής’, ένα ‘κύτταρο δολοφόνος’. Έχει στην άκρη του μια δαγκάνα, το έχεις προγραμματίσει να βλέπει CD19, πάει και σκοτώνει ό,τι κύτταρο κουβαλάει CD-19», υπογράμμισε και συμπλήρωσε, αναφερόμενος στα CAAR-T κύτταρα: «Αυτά τα κύτταρα θα τα παρομοίαζα με ‘κύτταρα ψαράδες’. Έχουν ένα καλάμι προς τα έξω, το ίδιο που έχουν τα κλασικά CAR-Ts, αλλά αντί για δαγκάνα έχουν ένα δόλωμα. Το δόλωμα αυτό είναι το ίδιο το αυτοαντιγόνο. Από τη στιγμή που θέλεις να απαλείψεις κάποιους αυτοαντιδραστικούς κλώνους, ξέρεις εναντίον ποιου αυτοαντιγόνου στρέφονται. Αυτό το αυτοαντιγόνο μπορείς να το βάλεις στην άκρη του καλαμιού σαν δόλωμα κι αυτό το κύτταρο να το δώσεις εκεί που θέλεις. Αυτό θα κάτσει και θα περιμένει το ψάρι, που είναι το αυτοαντιδραστικό Β λεμφοκύτταρο. Θα κολλήσει εκεί, αυτό θα ενεργοποιηθεί και θα σκοτώσει αυτό που θέλεις. Δεν θα πειράξει τα άλλα Β λεμφοκύτταρα».

Τα δύο μεγάλα στοιχήματα

Σύμφωνα με τον κ.Δαούση, δύο είναι τα μεγάλα στοιχήματα αυτή τη στιγμή στην τεχνολογία των CAR-T κυττάρων:
Να γίνουν πιο αποτελεσματικά απέναντι στους συμπαγείς όγκους. «Τώρα δουλεύουν πάρα πολύ καλά σε ρευστές κακοήθειες, αλλά απέναντι σε συμπαγείς όγκους δεν είναι το ίδιο αποτελεσματικά, γιατί τα Τ λεμφοκύτταρα δεν έχουν την ικανότητα ιστικής δυείσδυσης»

Να φτιαχτούν ετερόλογα CAR-Ts, δηλαδή από δότη. «Να παίρνεις λεμφοκύτταρα από δότη, να τα τροποποιείς, να φτιάχνεις όσα CAR-Ts θέλεις, να περιμένεις, να τα έχεις στο ψυγείο και όποτε χρειαστεί να τα δίνεις αμέσως. Αυτό θα μειώσει πάρα πολύ το κόστος και θα μειώσει και όλα τα logistics αυτής της διαδικασίας», επεσήμανε.

Καταλήγοντας, ο αν.καθηγητής μίλησε για εκθετικές εξελίξεις στο πεδίο των κυτταρικών θεραπειών και προέβλεψε ότι «μέσα σε 5-10 χρόνια ενδεχομένως αυτές οι κυτταρικές θεραπείες δεν θα είναι εξωτικά πράγματα που θα κοστίζει 300.000 ευρώ η θεραπεία. Μπορεί να κοστίζει 3.000 ευρώ και θα μπορεί να δοθεί και σε ένα επαρχιακό νοσοκομείο».